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    本發明提供於工業上有利地製造3,4-二氫異喹啉衍生物之方法。一種以通式(1)表示之3,4-二氫異喹啉衍生物之製造方法，係使以通式(2)表示之化合物與以通式(3)表示之化合物，於烴系溶劑中或無溶劑下，於酸存在下反應；□□R3-CN (3)。
    公开号:TW201319046A
    申请号:TW101135979
    申请日:2012-09-28
    公开日:2013-05-16
    发明作者:Hideki Umetani
    申请人:Mitsui Chemicals Agro Inc；
    IPC主号:C07D217-00
    专利说明:
    3,4-二氫異喹啉衍生物之製造方法
    本發明係關於3,4-二氫異喹啉衍生物之製造方法。
    3,4-二氫異喹啉衍生物已知可成為在各式各樣的領域的重要的製造中間體。例如：為該衍生物之一的1,3,3-三甲基-3,4-二氫異喹啉，於專利文獻1、專利文獻2記載係作為醫療用藥劑之製造中間體，又，專利文獻3記載作為洗衣用洗劑組成物之製造中間體。所以，能有效率地製造3,4-二氫異喹啉衍生物的方法非常重要。
    調查習知技術中揭示：(1)使苯乙基氯衍生物與乙腈於四氯化錫存在下反應之方法(非專利文獻1)、(2)於裝有硫酸及乙酸的乙腈加入苯乙醇衍生物，費時3日反應後再予以環化的方法(專利文獻3)、(3)於苯溶劑中，於硫酸存在下使氰基乙酸乙酯與苯乙醇衍生物反應之方法(專利文獻1)、(4)於苯溶劑中，於硫酸存在下使乙腈與苯乙醇衍生物反應之方法(專利文獻2)等。
    但是該等方法有以下所示之問題。(1)之方法，係使用於廢棄方面成為問題的過渡金屬。(2)之方法，反應時間明顯長，且需要2個步驟。(3)之方法，未記載產率故細節不明瞭，但由於需要去除氰基乙酸乙酯的乙氧基羰基，因此原子效率不佳。(4)之方法，由於不使用過渡金屬，能以1個步驟獲得目的物，為起始原料的原子效率亦優良的方法，但是產率低。
    由以上判斷，3,4-二氫異喹啉衍生物儘管是有用的製造中間體，但是習知技術完全沒有能滿足以工業規模提供之方法。 【先前技術文獻】 【專利文獻】
    【專利文獻1】歐洲專利第1433789號說明書
    【專利文獻2】國際公開第2003/64389號公報
    【專利文獻3】國際公開第2001/16275號公報 【非專利文獻】
    【非專利文獻1】Mendeleev Communications(Mendeleev Commun.)、第8卷、4號、153-154頁(1998)
    本發明之課題在於提供關於3,4-二氫異喹啉衍生物對於工業化有利的製造方法。
    為了克服前述課題努力探討，結果發現：藉由使苯乙醇衍生物與烷基腈衍生物不使用溶劑而於酸存在下反應，能以良好產率製造目的之3,4-二氫異喹啉衍生物。進一步探討發現：藉由於烴系溶劑中進行反應，能比起習知的使用苯溶劑的反應以更良好的產率獲得目的物。於溶劑存在下之反應，容易控制反應時產生的發熱，所以適於以大規模生產。
    由以上，本發明之方法不僅產率優異，而且能避免使用如苯之無環境適合性的溶劑，操作性亦為簡便，所以為解決前述課題之有效手段。如此，乃完成本發明。
    亦即，本發明係：[1]一種以通式(1)表示之化合物之製造方法，係使以通式(2)表示之化合物與以通式(3)表示之化合物於烴系溶劑中或無溶劑下，於酸存在下反應；
    (式中，R1及R2各自獨立地表示也可經取代之碳數1~6之烷基，X表示鹵素原子、也可經取代之碳數1~6之烷基、也可經取代之碳數1~6之烷氧基，n表示0~4之整數，R3表示碳數1~3之烷基)
    (式中，R1、R2、X及n與前述為相同含意。)
    R3-CN (3)
    (式中，R3與前述為相同含意)。
    [2]如[1]之以通式(1)表示之化合物之製造方法，其中，n=0。
    依照本發明，能避免使用無環境適合性的溶劑且能以簡便操作、高產率製造目的之3,4-二氫異喹啉衍生物。所以，本發明適於作為工業化的製造方法。【實施發明之形態】
    以下針對實施本發明之形態詳細說明。
    通式(1)中之R1及R2之也可經取代之碳數1~6之烷基中的取代基，表示鹵素原子及碳數1~6之烷氧基。鹵素原子為氟、氯、溴、碘。碳數1~6之烷氧基，表示如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、異戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、3,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基之直鏈或分支之烷氧基。較佳為碳數1~4之烷氧基，更佳為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基。取代基之數目不特別限定，各取代基可為相同也可不同。
    通式(1)中之R1及R2之也可經取代之碳數1~6之烷基中之烷基，表示如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基之直鏈或分支之烷基。較佳為碳數1~3之烷基，更佳為甲基或乙基。
    通式(1)中之X之鹵素原子，為氟、氯、溴、碘。
    通式(1)中之X之也可經取代之碳數1~6之烷基，係與通式(1)中之R1及R2之也可經取代之碳數1~6之烷基為相同含意。
    通式(1)中之X之也可經取代之碳數1~6之烷氧基中的取代基，為鹵素原子，為氟、氯、溴、碘。取代基之數目不特別限定，各取代基可為相同也可不同。
    通式(1)中之X之也可經取代之碳數1~6之烷氧基中的烷氧基，表示如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、異戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、3,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基之直鏈或分支之烷氧基。理想為碳數1~4之烷氧基，更佳為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基。
    通式(1)中之R3的碳數1~3之烷基，為甲基、乙基、丙基、及異丙基。
    通式(1)中之n為0~4之整數。
    通式(1)中之n為2以上時，X可為相同也可不同。
    通式(2)中之R1、R2、X及n，與通式(1)為相同含意。
    通式(2)表示之化合物，例如：1,1-二甲基-2-苯基乙醇可就市售品取得。
    通式(3)中之R3，與通式(1)為相同含意。
    關於通式(3)表示之化合物，例如：乙腈可就市售品取得。
    通式(1)表示之化合物，可藉由使通式(2)表示之化合物與通式(3)表示之化合物於烴系溶劑中或無溶劑下，於酸存在下反應而得。
    反應使用之烴系溶劑，表示戊烷、己烷、庚烷、辛烷、2-甲基丁烷、異己烷、環己烷、甲基環己烷等由碳與氫構成的直鏈狀、分支狀及環狀溶劑，或二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等由氯、碳及氫構成的溶劑。較佳為由碳與氫構成的直鏈狀及環狀溶劑、及由氯、碳及氫構成的溶劑，更佳為己烷、庚烷、環己烷、甲基環己烷、二氯乙烷。又，該等溶劑可單獨使用或將2種以上以任意比例混合。
    本反應即使於無溶劑也可實施，但使用烴系溶劑時，通常相對於通式(2)表示之化合物為20重量倍以下較佳。
    使用之酸，在反應進行之限度內不特別限定，但以磺酸類為較佳。磺酸類可列舉三氟甲烷磺酸、硫酸，較佳為硫酸。
    市售的硫酸含有約3~5%的水，但任一硫酸都可使用。也可如實施例所記載，將市售硫酸含有的水分以發煙硫酸變換為硫酸後使用在反應。
    酸之使用量，在反應進行的限度內不特別限定，但通常相對於通式(2)表示之化合物為3當量以上30當量以下，較佳為5當量以上15當量以下。
    反應溫度在反應進行的限度內不特別限定，但通常為0℃以上80℃或溶劑之沸點以下，較佳為10℃以上50℃以下或溶劑之沸點以下。
    烴系溶劑使用時之實施形態，可列舉：將通式(2)表示之化合物與通式(3)表示之化合物混合到烴系溶劑後加到裝有烴系溶劑的酸的方法、將通式(2)表示之化合物與通式(3)表示之化合物混合到烴系溶劑後加到酸之方法、將通式(2)表示之化合物與通式(3)表示之化合物混合後加到裝有烴系溶劑之酸之方法等，但不限於該等，可適當設定。
    以下針對反應後處理敘述。
    反應結束後可加水或鹼水溶液。使用大量酸時，加水後以鹼水溶液進行中和作業的方法於安全方面為較佳。關於使用的鹼水溶液，可使用將氨、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等溶於水者。中和操作後有鹽析出時，可追加水將鹽溶解、或以過濾操作去除鹽。
    中和作業後可進行分液。反應使用烴系溶劑的情形，可以直接分液，也可另外追加適當的溶劑。反應未使用烴系溶劑之情形，係裝入適當溶劑並進行分液操作。此時的溶劑可列舉：甲苯、二甲苯、苯、氯苯、二氯苯等苯系溶劑、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯等酯系溶劑、二乙醚、二異丙醚、甲基-第三丁醚等醚系溶劑、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等含氯烴系溶劑、己烷、庚烷、環己烷、甲基環己烷等烴系溶劑等，並可追加與水不互溶的溶劑。分液之次數不特別限制，可因應目的之純度實施。
    前述獲得之含有化合物(1)之反應混合物，可利用硫酸鈉或硫酸鎂等乾燥劑去除水分，但此步驟並非必要。
    前述獲得之含有化合物(1)之反應混合物可餾去溶劑。溶劑餾去而獲得之含有化合物(1)之反應混合物，可因應目的純度進一步精製。化合物(1)表示之化合物為固體之情形，利用適當溶劑進行洗滌、再沉澱或再結晶即可，為液體之情形可進行蒸餾。又，固體或液體均可利用管柱層析精製。
    如以上所述，依本發明能以簡便操作、良好效率製造3,4-二氫異喹啉衍生物。 【實施例】
    以下利用實施例更詳細說明本發明，但本發明不限於該等實施例。
    2-甲基-1-苯基丙-2-醇稱為化合物(I)、1,3,3-三甲基-3,4-二氫異喹啉稱為化合物(II)、高速液體層析稱為HPLC。
    [比較例1]國際公開第2003/64389號公報之記載例之再檢驗
    將含有化合物(I)7.0g與乙腈1.62ml之苯溶液7.0ml於0℃滴加於97%硫酸10ml。滴加結束後，於室溫攪拌過夜。將獲得之反應混合物以HPLC分析，結果生成了化合物(II)2.72g。依國際公開第2003/64389號公報之記載係單離了化合物(II)2.53g，能再現該專利文獻。產率，以化合物(I)基準為33.4%，以乙腈基準為50.6%。
    [實施例1]以環己烷作為溶劑合成化合物(II)
    於97%硫酸252.41g加入環己烷75ml，冷卻至15℃。於其中，將含有化合物(I)50.00g與乙腈23.23g之環己烷75ml維持在20℃以下並費時45分鐘滴加。滴加結束後於20℃攪拌20小時。其次，於冷卻至10℃之水375ml中將前述反應混合物於50℃以下滴加。於此時點，以HPLC觀測反應混合物，結果以反應產率89.9%生成了化合物(II)。於25℃滴加25%氨水溶液後，加入環己烷350ml並分液。將獲得之有機層於減壓下濃縮，獲得純度93.7%之化合物(II)52.30g。產率85.0%。
    從比較例可知，溶劑使用環己烷能明顯改善產率。
    又，為了分析獲得之化合物，於5torr、82℃進行蒸餾。分析值與國際公開第2003/64389號公報一致。
    化合物(II)之物質數據
    1H-NMR(CDCl3)δ：7.48(1H,d,J=7.6 Hz),7.35-7.33(1H,m),7.29-7.27(1H,m),7.14(1H,d,J=7.6 Hz),2.69(2H,s),2.37(3H,s),1.20(6H,s).
    [實施例2]以環己烷作為溶劑合成化合物(II)
    於95%硫酸103.09g加入環己烷30ml並冷卻至15℃。於其中，於20℃以下滴加含有化合物(I)20.00g與乙腈9.29g之環己烷30ml。滴加結束後於20℃攪拌20小時。以HPLC觀測獲得之反應混合物，結果以反應產率87.5%生成了化合物(II)。
    [實施例3]以環己烷作為溶劑合成化合物(II)
    於97%硫酸63.88g加入25%發煙硫酸34.06g後，加入環己烷30ml並冷卻至15℃。於20℃以下滴加含有化合物(I)20.00g與乙腈9.29g之環己烷30ml。滴加結束後，於20℃攪拌20小時。以HPLC觀測獲得之反應混合物，結果以反應產率84.0%生成了化合物(II)。
    [實施例4]以甲基環己烷作為溶劑合成化合物(II)
    將環己烷改為甲基環己烷，除此以外與實施例3同樣進行反應。以HPLC觀測獲得之反應混合物，結果以反應產率78.7%生成了化合物(II)。
    [實施例5]以庚烷作為溶劑合成化合物(II)
    將環己烷改為庚烷，除此以外與實施例3同樣進行反應。以HPLC觀測獲得之反應混合物，結果以反應產率84.0%生成了化合物(II)。
    [實施例6]於無溶劑下合成化合物(II)
    將97%硫酸67.31g冷卻至10℃後，將混合有化合物(I)10.00g與乙腈4.10g者維持在15℃以下進行滴加。於6~10℃攪拌3小時後，升溫至室溫，並攪拌16小時。反應結束後，以HPLC觀測反應混合物，結果以反應產率85.6%生成了化合物(II)。
    [實施例7]以二氯乙烷作為溶劑合成化合物(II)
    將裝有97%硫酸101.0g之二氯乙烷30ml冷卻至15℃後，於20℃以下滴加含有化合物(I)20.00g與乙腈9.29g之二氯乙烷30ml。滴加結束後，於20℃攪拌20小時。以HPLC觀測獲得之反應混合物，結果以反應產率79.0%生成了化合物(II)。
    [參考例1]
    將環己烷改為甲苯，除此以外與實施例3同樣地進行反應。以HPLC觀測獲得之反應混合物，結果以反應產率18.0%生成了化合物(II)。了解到：如甲苯之苯系溶劑，反應產率會明顯降低。
    [參考例2]
    將環己烷改為二甲苯，除此以外與實施例3同樣地進行反應。以HPLC觀測獲得之反應混合物，結果以反應產率20.2%生成了化合物(II)。了解到：如二甲苯之苯系溶劑，反應產率會明顯降低。 【產業利用性】
    依本發明，能以簡便操作、高產率提供3,4-二氫異喹啉衍生物。再者，本發明可避免使用無環境適合性的溶劑，在工業上也能有利地生產，故於產業上之利用價值高。
    权利要求:
    Claims (2)
    [1] 一種以通式(1)表示之化合物之製造方法，包含：使以通式(2)表示之化合物與以通式(3)表示之化合物於烴系溶劑中或無溶劑下，於酸存在下反應； (式中，R1及R2各自獨立地表示也可經取代之碳數1~6之烷基，X表示鹵素原子、也可經取代之碳數1~6之烷基、也可經取代之碳數1~6之烷氧基，n表示0~4之整數，R3表示碳數1~3之烷基) (式中，R1、R2、X及n與前述為相同含意)R3-CN (3)(式中，R3與前述為相同含意)。
    [2] 如申請專利範圍第1項之以通式(1)表示之化合物之製造方法，其中，n=0。
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